ARN de interferencia.

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En los últimos años, la farmacología clínica está sufriendo una gran transformación, debido a la incorporación de los últimos avances obtenidos en el campo de la Biología Molecular al desarrollo de nuevos fármacos. La señalización bioquímica juega un papel crítico en el funcionamiento celular, controlando tanto el crecimiento normal de las células como la aparición de diferentes alteraciones que conllevan la aparición de diversas patologías. Existe un gran número de patologías que aparecen como consecuencia de una actividad anómala de una determinada proteína. En estos casos, el tratamiento de dichas patologías pasaría por suprimir esta actividad.

 

Recientemente, se ha descubierto una nueva tecnología denominada ARN de interferencia (RNAi en inglés). El RNAi produce el silenciamiento de genes de manera específica mediante el empleo de pequeñas moléculas de doble cadena de ARN.

Explicándolo de una manera más simple, la información genética de un individuo está escrita en su ADN y se organiza en genes. En el núcleo celular, estos genes transcriben la información genética contenida en su ADN a ARN mensajero (ARNm). Este ARNm abandona el núcleo y se une al ribosoma de la célula, que traduce la secuencia de ARNm a su correspondiente proteína/enzima. Esta traducción y síntesis proteica se puede bloquear actuando sobre el ARNm, tal y como hace el ARN de interferencia.

El ARN de interferencia es un mecanismo de silenciamiento post-transcripcional de genes específicos, de modo que pequeñas moléculas de ARN complementarias a un ARNm conducen a la degradación de éste, impidiendo así su traducción en proteínas.

El mecanismo de silenciamiento génico basado en siRNA en detalle.

El silenciamiento génico por ARN de interferencia es inducido por pequeñas moléculas de ARN bicatenario de 21 a 27 nucleótidos denominadas siRNA (en ingles, small interfering RNA, “siRNA”). Estos siRNA sufren una serie de procesos en la célula como consecuencia de los cuales su ARN de doble cadena se desdobla en una hebra sentido y una hebra antisentido. La hebra antisentido se une a la cadena de ARNm de manera específica por complementariedad de bases, provocando que el complejo resultante sea reconocido por los mecanismos celulares y degradado. Cada siRNA es altamente específico para la secuencia de nucleótidos diana al que degrada. Este fenómeno de interferencia génica se produce de forma natural en el organismo, estando implicado en el desarrollo y en la defensa contra los virus.

Pero los siRNAs también pueden ser introducidos artificialmente en el organismo con el fin de silenciar un gen específico. Cualquier gen del que se sepa la secuencia puede ser la diana de un siRNA diseñado a medida con la secuencia complementaria a la de dicho gen. Por tanto, los siRNA constituyen una herramienta inestimable en el estudio de las funciones de los genes, en la validación de las dianas terapéuticas, en el estudio del mecanismo de acción de medicamentos o como terapia para enfermedades de origen genético.  

El RNAi es una potente herramienta que está sufriendo un gran desarrollo con fines terapéuticos, debido principalmente a dos hechos: todas las células contienen la maquinaria necesaria para poner en marcha los procesos mediados por el ARN de interferencia y todos los genes son dianas potenciales. Esta tecnología presenta ciertas ventajas frente a la investigación de otro tipo de terapias, incluyendo un desarrollo racional a partir del conocimiento de la diana terapéutica sobre la que se quiere actuar, una gran especificidad de acción y un reducido número de efectos secundarios.

SYLENTIS aplica la tecnología del RNAi con el fin de encontrar moléculas con potencial terapéutico frente a diferentes enfermedades. Dicha tecnología se aplica mediante dos métodos diferentes: mediante pequeños fragmentos de ARN de interferencia (siRNA) y mediante ARN horquillado (shRNA). Estas moléculas permiten silenciar específicamente ARNs mensajeros que se traducen en proteínas responsables de alteraciones o efectos indeseados dentro de la célula, inhibiendo sus efectos.

SYLENTIS ha desarrollado la tecnología SIRFINDER®, que permite la obtención de siRNA con potencial farmacológico a través de una búsqueda optimizada de las secuencias más adecuadas, lo cual incluye la utilización de herramientas bioinformáticas, reduciendo los tiempos de investigación y maximizando los resultados. Varias moléculas de siRNA desarrolladas con esta tecnología han mostrado actividad frente a diversas dianas terapéuticas.